Introdução: A ayahuasca é uma bebida sacramental indígena, psicoativa, de origem amazônica, que avança no território urbano por meio de instituições religiosas. Sua composição química e uso medicinal milenar por povos nativos direcionam o debate acadêmico-científico para investigar os potenciais terapêuticos da bebida, especialmente em patologias como o transtorno depressivo. Objetivos: Reconhecer as possibilidades terapêuticas da Ayahuasca no tratamento da depressão, e compreender os mecanismos pelos quais a beberagem exerce efeitos benéficos em pacientes com depressão. Metodologia: O presente estudo consiste em uma revisão sistemática, qualitativa, de literatura, realizada por meio de levantamento bibliográfico na base de dados Google Acadêmico. Para a seleção dos artigos, foi utilizado a combinação de termos: “ayahuasca e depressão”. Retornaram 544 artigos. Desses, foram selecionados os compreendidos em um lapso temporal de 10 anos (2011-2021), selecionou-se para a revisão os 20 primeiros resultados. Após leitura e fichamento dos artigos, realizou-se a discussão para posterior síntese do conhecimento adquirido, na forma do presente trabalho. Desenvolvimento: A capacidade da ayahuasca de reverter de forma aguda o fenótipo depressivo foi demonstrada em ensaios clínicos com modelos animais e é atribuída aos componentes químicos da ayahuasca, notadamente aos inibidores da enzima monoaminoxidase, que aumentam a disponibilidade de serotonina no cérebro¹. Concomitantemente a isso, observou-se que certos processos psicodinâmicos objetivados pela psicoterapia convencional surgem espontaneamente no transe místico proporcionado pela bebida, tais como autoconhecimento, aceitação, reestruturação cognitiva, valorização do eu e autorrealização². Paralelo a isso, um olhar antropológico propõe que uma abordagem ecológica da experiência com ayahuasca deva ser considerada nos ensaios clínicos para avaliar o potencial terapêutico da bebida, valorizando a participação do ambiente, das relações interpessoais estabelecidas, dos aspectos doutrinários e da fé³, além de possibilitar uma crítica à atribuição exclusiva dos benefícios da ayahuasca às suas propriedades farmacológicas. Dessa forma, entende-se que a experiência proporcionada pela ingestão da Ayahuasca traz intrínseca a si elementos que determinam um aumento consciente do repertório cognitivo do sujeito em relação ao mundo, tais como a cultura, o desenvolvimento de relações interpessoais e de uma relação dialógico-reflexiva consigo mesmo, com o próprio corpo e suas emoções. Esses argumentos, ancorados à presente literatura revisada, dão subsídio para os possíveis potenciais terapêuticos da ayahuasca no tratamento da depressão. Considerações: A pesquisa demonstrou indícios do potencial terapêutico da ayahuasca no tratamento ao transtorno depressivo, apoiados em dois grandes pilares: o neuroquímico e o psicológico-relacional, servindo tanto à compreensão biomédica quanto à biopsicossocial da saúde humana. A capacidade da ayahuasca de reverter de forma aguda o fenótipo depressivo é um campo de estudo promissor, em face à demora na instauração dos benefícios terapêuticos da farmacoterapia convencional para a depressão. A capacidade de insights proporcionada pela ayahuasca pode ser aliada com técnicas psicoterápicas a fim de elaborar aspectos emocionais que não puderam ser acessados ainda por esses indivíduos, representando assim uma solução integrativa entre recursos naturais (ayahuasca) e técnicos (psicoterapia) para enriquecer a terapêutica vigente para o transtorno depressivo.